PDA

Orijinalini görmek için tıklayınız : Hayatın Örgüsü - Oktay Sinanoğlu - Moleküler Biyolojinin Dünü, Bu Günü, Yarını...


Serdar
23-05-2008, 14:26
HAYATIN ÖRGÜSÜ

OKTAY SİNANOĞLU


Bazen bilimde, ‘her şey artık anlaşıldı; hayatın sırları çözüldü’ denilirken, mevcut kuramlara ters düşen gözlemler, deneyler, deliller birikir de birikir, mevcut anlayışın yapısı çatırdamaya başlar. Yeni kuramlar, yeni bir anlayış dizgesi gerekmektedir. Yirminci yüzyılın ilk çeyreğinde fiziğe böyle oldu. Önce “görecelik (izâfiyet)” kuramı, sonra “nicem (kuvantum)” kuramı ile yeni bir fizik çığırı açıldı (o da yirminci yüzyıl sonunda yetmez duruma gelmiş olsa da...).

Hayatî olguların anlaşılmasında da işte şimdi durum böyle. Özdeciksel kalıtım (moleküler genetik), özdeciksel dirilbilim (moleküler biyoloji), 1953’te DNA’nın çift sarmal yapısının belirlenmesi ve bu yapının kalıtım için bir şifre oluşturduğunun anlaşılmasıyla başladı diyebiliriz. Sonraki 50’ye yakın yılda yeni “moleküler biyoloji” dalı hızla gelişti; hattâ, hayatın temel yapısına insan müdaheleleri imkânları doğup “kalıtım mühendisliği”, “dirilbilig (biyo-teknoloji) uygulamaları hızla arttı, artıyor. Peki ama, “hayatın sırları artık anlaşılmıştır” inancı son beş yıldır, şimdi, sarsılıyor. Nasıl mı? Aşağıda bu yeni durumu özetleyeceğiz.

“Gen”(Kalıt) kavramının gelişimi

Bazı yaş günleri şöyle:

1906 - William Bateson[1 / “Third Conference on Hybridization and Plant Breeding”, sf.90-97, Londra 1906 ] “kalıtım (genetik)” adını, 1909’da Wilhelm Johannsen[2 / “Elemente der Exacten Erblichkeitslehre”, Jena 1909] “gen (kalıt)” adını koyuyor, ama “gen”in fizikî ne olduğu hakkında bir fikir yok.

1943 – O. T.Avery, C. M. MacLeod, ve M. McCarty[3 / J. Exp. Med. 79, 137 (1944)]: DNA, bakterilerde biyo-özgüllüğün taşıyıcısı.

G. Beadle ve E. Tatum[4 / Proc. Natl. Acad. Sci. 21,499 (1941)]: “Bir gen à bir enzim” önsavı.

1953 – J. D.Watson ve F. Crick[5 / Nature 171, a)737, b) 964 (1953)], ( Linus Pauling’in sarmal fikrinden ilham alıp Wilkins ve asıl Rosalind Franklin’in x-ışınları verilerini yorumlayarak. Bu olayın gerçek tarihçesi için Bkz. [20] / Bekir Karaoğlu, Bilim ve Ütopya, Sayı 135, 32 (Eylül 2005) ). İşte öylece Watson ve Crick DNA’nın özdeciksel (moleküler) çift sarmal yapısını buluyor. Moleküler kalıtım, klâsik Mendel kalıtımının yerini almaya başlıyor.

“ ‘Gen (kalıt)’, DNA molekülünün yanyana belli bir takılar (A, T, G, C takıları) kısmî dizisidir; her ‘gen’ bir proteini (önbesiyi), (yâni belirli bir amino asitler dizisini) şifreler. Ayrıca, çift sarmal iki şeride açılıp her şeridin mütekabili bir şeridi imâl etmesiyle, o DNA kendisinin suretini yapar, böylece çoğalır. Çift sarmal kendi başına kararlıdır (“stabil”); bu da kalıtımın kararlılığını, türlerin devamını sağlar” fikirleri, sonraki yaklaşık elli yıl, âdetâ bir din gibi bir temel inançlar dizgesi hâline geldi.

1970’ler ortaları – DNA “terziliği” (“rekombinant DNA”) teknikbiliği, bakterilere (onların virüsü gibi olan) “faj” ların girmesiyde oluşan DNA kesici, ayrıca parçalarını yapıştırıcı enzimlerin bulunmasıyla başladı. Artık bir canlının DNA’sı değiştirilebilecekti.

1990-2001 – İnsan “genomu” (‘kalıtga’sı) ( insan DNA’sının tümüyle takıları dizisi) tespit edildi (ayrıca bazı değişik canlı türlerinin de). Zan edildi ki, (tüm şifre bulunduğuna göre), artık kalıtsal (ırsî) hastalıkların hepsine çâre bulunacak, her ferdin, kendisinin bile bilmediği vasıfları, daha doğar doğmaz tespit edilebilecek. [Bu bizi bile, bir ara toplumsal açıdan endişeye düşürmüştü: Öyle ya, düşünün ki, bir devletin bilgisayarlarında, her ferdin, tüm özelliklerini önceden verecek DNA şifresi kayıtlı! (Bkz. O. Sinanoğlu[6 / “Hedef Türkiye” kitabı sf. 84 (Otopsi Yayınevi, İstanbul, 22.Baskı: Mart 2005]

1999-2005 – Şu işe bakın ki, genomun tümü tespit edilince, yukardaki “moleküler gen (özdeciksel kalıt)” fikir ve nazariyeleri pekişeceğine, tersine, “gen”in gerçekten ne olduğu hakkında belirsizlik iyiden iyiye arttı ve moleküler biyolojinin elli kadar yıllık temelleri sarsıldı. Şimdi “moleküler gen” zannının yerini (aşağıda izâh edeceğimiz) bambaşka bir kavram almaya başlıyor.

Moleküler biyoloji (özdeciksel dirilbilim) ve kalıtım dalının yeni manzarasına bakmadan önce, bakteriden insana, bitki olsun, hayvanat olsun her türlü hayatın temel ortak yapıtaşlarına, hayatın ortak özelliklerine bir göz atalım:

Her türlü hayatın temel ortak yapısı

Dünyanın oluşumu 4,5 milyar yıl önce ( -4,5 x 109).

Evvelâ “kimyasal evrim” başlıyor. İlk basit (“organik”) moleküller biraz karmaşıklaşıyor (ilk amino asitlerden peptidlere, derken ilkel proteinimsilere).

Sonra:

-3,5 x 109 yıl: İlk “çekirdeksiz tek hücreliler (prokaryotlar)” (DNA’ları hücre zarına tutunmuş vaziyette).

-2 x 109 yıl: “Çekirdekli tek hücreliler (ökaryotlar)”.

-1 x 109 yıl: Tek cins hücreden oluşan çok hücreliler (ilkel yosunlar gibi).

-0,65 x 109 yıl: Değişime uğramış birkaç cins hücreden oluşan ilkel organizmalar.

-0,5 x 109 yıl: Ayrı ilkel bir canlı yapı olan mitokondiriyanın (anarobik) hücrenin içine alınmasıyla oksijen kullanabilen (arobik) hücreler oluşuyor. Sonra:

-0,25 x 109 yıldan itibâren değişimli çok hücreli yaratık türleri bitkiler ve ilkel hayvan türleri [İlginç türler olan mantarlar bitkiden çok hayvana yakın] hızla artıyor (biyo-evrim).

- 6 x 106 yıl: Maymungiller

- 200.000 yıl: Son iki yüz bin yıldır bugünkü insan türünün (homo sapien sapien) toplumsal evrimi.

- 80.000 yıl: Seksen bin yıldır da [toplumun gönlü dediğim] kültürün gelişimi.

Görülüyor ki, kimyasal maddelerden başlayıp insana kadar gelen evrimde en çok zaman çekirdekli tek hücrelilerin oluşumuna dek geçmiştir. Sonraki adımlarla gittikçe daha karmaşık çok hücreli yaratıkların, milyonlarca çeşit bitki ve hayvan türlerinin gelişimi nispeten az zaman almış. Neden?

i) İlk tek hücreliden insana kadar tüm yaratıkların kimyasal yapıtaşları aynı; hepsi 50 kadar tekiz (yb. “monomer”) özdecik türünden oluşuyor (amino asitler, şekerler, pürin, pirimidin takıları,…). ii) Tüm hayvan türlerinde sâdece 220 kadar çeşit (değişime uğramış) hücre, tüm bitkilerde ise 10 kadar değişik cins hücre var. iii) Canlılardaki yüzlerce değişik protein cinsi ki canlının yaşabilmesi için gerekli asgarî enzim (çeşidi) sayısı bunun 300 kadarı, yalnızca 20 kadar değişik amino asit cinsinden; onların îmâlinde (sâdece) şifreyi sağlayan DNA

( polinükleotid) ise 4 çeşit (A,T, C, G) takısı olan fosfat ve deoksi-riboz şekeri tekizlerinden yapılı çoğuzlar (yb. “polimer”, “kopolimer” (eşçoğuz)). iv) Hayatî kimya tepkimelerinde gereken serbest erkeyi (enerjiyi) temin eden veya artan serbest erkeyi alıp taşıyan, hayat işlemlerinin tedavüldeki parası, kısa vâdeli serbest erke mahfazası ATP (adenosin üçfosfat) da, hücrede önemli değişik işlevleri olan RNA , AMP,.. de, fosfat, riboz şekeri, ve takılarımızdan A, G, C, bir de T’nin benzeri U (urasil)’den mâmul.

Demek ki temel yapı tüm canlılarda hemen hemen aynı ve son derece tutumlu, iktisâdî olarak nispeten (milyonlarca canlı türü sayısı ile karşılaştırıldığında) pek az cins yapıtaşından inşa edilmiş. İlâveten, belirli bir sayıda olan tepkime cinsleri [-- her tepkimede bir enzim çeşidi kullanılıyor olsa bu ~300 tepkime eder; ama tabii enzimsiz tepkime adımları da yok değil-- ], metabolik çevrimler de hayat türlerinde ortak. Buradan, evrim sürelerinin izâfî uzunlukları hakkında şu sonucu çıkarıyorum:

Evrimde en uzun süreyi, hayatın temel kimyasal düzeneğinin, o tutumlu, her canlı türünde kullanılabilen ‘hayatî makina’ aksamının gelişmesi almıştır. Ana aksam(ve onlara dayanan kimyasal tepkime işlergeleri (yb.”mekanizma” ), daha ilk tek-hücrelilerde oluştuktan sonra, bu aksamdan görünüşte gittikçe daha karmaşık çok hücreli canlı türlerinin oluşması nispeten az zaman aldı.

Hayatın ana özeliklerinden biri de, kimyasal dizgenin, kendi kendini inşa eden ve de kendi suretlerini çoğaltan yapılara yol açması. Üstelik o çok çeşitli yapılarda kullanılan “taşlar” ve de “makina”nın kimyasal işleyiş düzenekleri/işlergeleri aynı! Tasavvur edin ki, arabasından, uçağa, helikoptere, gemiden,kayıktan, eve, gökdelene kadar ne varsa hepsi aynı parçalardan imâl ediliyor. Üstüne üstlük, bu parçalar kendi kendilerine değişik yapıları îmâl veya inşa ettikleri gibi, öz benzerlerini de yapıp çoğaltıyorlar! Peki, kimyasal tepkimelerden oluşan işlergeler (“mekanizmalar”) (fiziksel kimyadaki anlamında)) bu işleri nasıl yapabilir? Böyle işlergelerin temel özellikleri neler olmalı? [Cevabı bulmak için vâz ettiğimiz riyâzî (matematiksel) ve fiziko-kimyasal kuramdan da bu yazıda, yeri gelince, biraz olsun bahsedeceğim.]

Serdar
23-05-2008, 14:27
Moleküler biyolojinin izâh edebilmesi gereken genel hayat vasıfları

i) Kalıtım, canlı türlerin özelliklerinin tevârüsü, yüz binlerce, bazı türlerde milyonlarca yıl boyunca kararlı, yâni değişmiyor. Ancak kalıtımda mutlak bir kararlılık olamaz. Bazı değişikler uzun süreler içinde olabilmeli ki yeni türler ortaya çıkabilsin, böylece evrim mümkün olsun. Eski düşünceye göre DNA şifresini oluşturan özdecik takılar rasgele “evritimlere” (yb. “mutation”lara) uğruyor, bunların türde sebep olduğu değişikliklerin ancak bazıları (Darvin’den kalma) “doğa seçmesi” fikrine göre hayatiyeti devam ettirebiliyor ve uzun sürelerde yeni yaratık türleri evrim nehrine katılıyordu. Halbuki özellikle son beş yılda anlaşıldı ki izâhın böylesi çok düşük ihtimallere yol açar ve gözlemleri tutmaz. Şimdi anlaşılmaya başlanıyor ki, DNA’ daki rasgele değişikliklerden, yeni çevre koşullarına rağmen canlının yaşamını sürdürmesine yarayacak bazılarını, hücre içi bazı kimyasal tepkime işlergeleri kullanıyor, böylece “seçmiş” oluyor (hücrenin kimyasal “imdat tepkisi” çevrimindeki gibi). Demek ki, çoğu kez, “doğa seçmesi”, Darvin fikrindeki ‘türler ve fertler arası rekabetin çevreye en iyi uyum sağlayanları öne çıkarması’ şeklinden ziyâde, hücre içi kimyasal işlergeler temelinde oluyor.

ii) Kalıtımın ana ilkeleri en iptidâî tek-hücreli yaratıklardan çeşitli bitki ve hayvanlara kadar aynı, ama, çok hücrelilerde kalıtıma ilâveten bir de “gelişim”, yâni döllenmiş yumurtadan kısa sürede bitkilerde 10, hayvanlarda 220 çeşit değişime uğramış hücrenin, ve onların oluşturduğu değişik dokuların, gelişmesi, böylece çeşitli canlı ve organ biçimlerinin (“biçimlenme”(yb. “morfogenez”)) oluşması vâkıası karşımıza çıkıyor. İlk bakışta kalıtımın uzun süre kararlılığı ile gelişimin kısa sürede vuku bulması arasında bir çelişki intibâı kuvvetle belirirse de, yeni özdeciksel dirilbilim bu muammayı da çözmeli.

iii) Bir türün her ferdi, âdetâ bir çizeyleme göre yürüyen bir “gelişim” sonucu oluşuyor. Bu “gelişim” ve adımları o türün tüm sıhhatli gelişen fertleri için, ve de nesiller boyu aynı. Demek ki, türün gelişim çizeylemi de tevârüs ediliyor. Nesilden nesile aktarılan sâdece DNA, onun şifresinin öncülüğünde îmâl edilen proteinler ve diğer biyo-moleküller değil. [Ancak, aşağıda belirteceğiz ki, hücredeki “kimyasal tepkimeler işlergeleri” bir “gelişim çizeylemi” varmış gibi davranabilirler] Burada izâhı gereken bir de şu:

iv) Nispeten hızlı olan (döllü yumurtadan ölüme) fert “gelişimi” nasıl oluyor da, türde uzun vâdeli kararlılığını koruyor? Demeli, kendisi hızlı değişmelerden ibâret olan ‘gelişim’ ve onun “çizeylemi” de nasıl, fizikî özdecik yapılarına (ve tepkime işlergelerine) dayanan özdeciksel kalıtım gibi, uzun süreler aynı kalabiliyor?

v) Her canlı türünün fertleri için ortalama bir doğal yaşam süresi var (dış etkenlerden değil, doğal olarak ölüm): Ortalama ömür kedide 12, insanda 70, papağanda 80 yıl, meyve sineğinde birkaç hafta. Doğal ölüm de yumurtanın döllenmesinden itibâren devam eden fert biyo-gelişiminin bir safhası; gelişim çizeyleminin hazırladığı son tezâhür. [O fert için son, ama tür için sâdece bir safha]. Özdeciksel (moleküler) mâhiyette veya kimyasal tepkimeler işlergeleri açısından bu nasıl oluyor?

Elli yıllık moleküler biyolojinin temellerini sarsan sorunlar

1953-2000 yılları moleküler biyolojisi (özdeciksel dirilbilim) ve özdeciksel kalıtım (genetik)’ın ana fikirlerine tekrar bir bakalım; hem de bu savların karşılaşmakta olduğu yetmezlik ve sorunlara:

1) 1953’te Watson ve Crick’e göre, DNA çift sarmalı, kendi başına kararlı (stabil) özdeciksel bir yapı idi. Onlara göre A, C (pürinler) ve karşılarındaki T, G (pirimidinler) arasındaki (ikişer ve üçer adet ) hidrojen bağları, çift sarmalın iki şeridini bir arada ve o yapıda tutmakta idiler. Bunun doğru olmadığı, çift sarmalın iki ayrı şeride nazaran serbest erkesinin (DG ) boşayda (boşay = yb. “vakum”) eksi değil, artı olacağı, dolayısıyla çift sarmalın ikiye ayrılacağı, o kararlı yapının ancak su ortamı içinde mümkün olacağı O.Sinanoğlu[7] tarafından daha 1963-1966’da gösterilmişti. Bulduğumuz yeni ‘kuvvet’ yalnız suda değil, her türlü çözgende (yb. “solvent”) olabilirdi, ancak suyun olağanüstü fiziksel özellikleri bu “çözgen-iter (solvofobik)” dediğimiz ve kolayca hesaplayabildiğimiz kuvveti en güçlü yapıyordu. Doğada suyun özel bir ehemmiyetinin oluşunun bir nedeni bu idi. (Daha geniş bilgi için Bkz.[7,8])).

Kuramımızın yazılı ve sözlü yayınlanmasının akabinde birkaç ülke laboratuarlarında yapılan deneyler, çözgen-iter (solvofobik) kuramımızı çeşitli biyo-molekül dizgeleri ve çözgenler için doğruladı [yabancı diller için koyduğumuz “solvophobic” adı da bilim dünyasına yayıldı]. Bu arada şimdi şu sonucu çıkarabilirim:

Demek ki, DNA çift sarmalı, hücre içindeki sıvımsı ortamın fiziksel

özelliklerinde olabilecek ufak değişikliklerle iki şeride (veya kısmen) ayrılabilir (suretinin yapılması için ilk adım), ve yine ufak değişmelerle yeni iki şerit birleşebilir. [Bunun için bazı enzimlerin devreye girmesi gibi daha çetrefil işler gerekmeyebilir. (Mevcut deneylere bakıp doğrulanmalı)].

2) İnsan DNA’sında 5,5 x 109 nükleotid takısı var. İnsan kalıtgasında [kalıtga = yb. “genom”] 100 000 “gen (kalıt)” olması bekleniyordu. Ancak, 2002 yılında insan kalıtgasının tümü (tüm takılar dizisi) çözüldükte “gen” sayısı 30 000 çıktı. Bundan bence, bir değil, iki soru çıkıyor: i) Geri kalan 70 000 “gen”e ne oldu? (DNA’nın 30 000 “gen”den arta kalan takıları ne yapıyor?), ve ikinci, yeni, sorumuz: ii) Yoksa “gen”in târifi mi yanlıştı? [“Gen” (“kalıt”) sâdece moleküler (özdeciksel) bir sâbit yapı olarak tanımlanabilir mi acaba?]

3) İnsan kalıtgasının (“genomunun”) yalnızca %3’ü amino asit dizilerini (proteinlerdeki) kodluyor. DNA’nın geri kalanı ne için?

4) Temel inançlardan biri: “Bir “gen” à bir protein” (kodlar), idi. Şimdi ise, bir “gen”in birkaç, belki yüz çeşit, proteini kodlayabildiği düşünülüyor.

5) Bir inanç ta, her bir proteinin canlıda bir tek işlevi olduğu idi. Halbuki, bazı protein birkaç işlev görebiliyor.

6) Her bitkide 10 kadar, her hayvan türünde ise 220 kadar değişik cins hücre olduğunu söylemiştik. Böyle bir karmaşık yaratığın her hücresindeki DNA , ilk döllenmiş yumurtadaki DNA ile aynı. Nasıl olur? D.yumurta, bölünüp çoğaldıkça değişime uğrayan hücre cinsleri geliştiriyor. Ama, gelişmiş yaratıklardaki hücreler cinslerini koruyor. Demek ki, “gelişim” olayında DNA ‘nin görevi olmakla beraber başka önemli etkenler de bulunmalı [ama bu etkenleri de (ki bunlar aşağıda bahsedeceğimiz ‘kimyasal tepkime örütleri’ de olabilir) DNA kodluyor olmalı].

7) “Gelişim” sonrası yaratıkta hücreler ve biyo-moleküller kısa sürelerle (bazen birkaç saatte bir) sökülüp sökülüp yeniden inşa ediliyor (yetişkin ferdin beyin hücreleri hâriç). Fert, ömrünün önemli bir kısmında aynı gibi görünse de özdecikleri sık sık yenilenmekte. Demek ki, yapı durağan (“statik”) değil, devingen (“dinamik”) bir yapı. Bir süre için gözlenen, değişmiyor gibi duran yapı (ve özellikleri) aslında bir “sürekli hâl” ( yabancı dilde = “steady state”; tıptaki tâbiriyle “homeostaz (durağanımsı hâl)” ). Hücrelerdeki bu sürekli hâl faaliyetini, “gelişim” sırasındaki hücre çeşitlenmesi/ “değişim” faaliyetinden ayırt eden iç komutlar, düzenlemeler hücrenin nesinden, neresinden kaynaklanıyor? (Tek başına, hep aynı kalan DNA, doğrudan yapıyor olamaz).

8) Her türlü ilkel, karmaşık canlı türlerinin DNA takı dizileri (kalıtgaları (“genom”ları)) karşılaştırıldığında, bu dizilerin büyük kısmının aynı olduğu görülüyor. Yaratığın fare mi, insan mı, sivrisinek mi olacağının şifresi yalnızca DNA’da ise, o az dizi farkları, tür evsâfındaki onca farklılaşmayı izâha (hem de nicel olarak) nasıl yetecek?

9) Türün bir ferdinde, yaşamının değişmez gibi görünen süresinde bir de bakıyorsunuz bünyesine bir hastalık geliyor. Çoğu kez bir dış etken var: Bir mikrop veya virüs, ya da zararlı bir kimyasal madde, hattâ çevreden mor ötesi (uv) veya diğer ışınımlar, fizikî çevre şartlarında aşırı değişme, vb.. Bu etkenlere karşı, vücut kendisini belli ölçüde koruyabiliyor, bir noktaya kadar. Ama bazı hastalıklar var ki, bazı kanserler, bağışıklık (muafiyet) dizgesinin bazı ârızâları gibi, onlarda çoğu kez müşahhas bir fizikî etken bulunamıyor. Kanserde, “değişimi” durmuş hücreler rasgele çoğalmaya başlıyor. (Bazı kanserlere belirli bir virüs, bazı kanser-yapan (“karsinojen”) kimyasal maddeler sebep oluyor ama bazılarında durum çok daha karışık). Son yıllarda bulunan bir “p53” proteini ve onu yaptıran p53 “gen”i bazı kanserlerde rol oynuyor, ama tersden: Bu proteinin, hücrelerin çoğalmaya başlamasını engelleyici bir işlergede (“mekanizma”da) yeri var [9 / B.Vogelstein, D.Lane, ve A.J. Levine, Nature, 408, 307-310 (Kasım 2000)]. O proteinin işlevinde bir aksaklık meydana gelirse, hücreler çoğalmaya başlıyor. Ancak, tedavi için o proteini tâmir etmek yetmiyor. Neden? Çünkü p53 tek başına moleküler bir etken değil, tüm işlerge (“mekanizma”) işin içinde. Tedavi için o molekülle uğraşırken, işlergenin (“mekanizma”nın) bozulmamasını sağlamak gerek (ama nasıl??).

Serdar
23-05-2008, 14:28
Bazı durumlarda ortalıkta sebep adayı belirli bir tek cins özdecik de bulunamıyor.

10) Kalıtı (“Gen”i), DNA’nın doğrusal bir takılar dizisinin bir bölümü ile özdeşleştirmek, “gen”e özdeciksel bir yapı atfetmek gittikçe zorlaştı. “Ayrık genler”, “çakışmalı genler” bulundu. Böyle “gen”ler, DNA’nın belli bir yerindeki yan yana takılardan oluşmuyor, DNA’nın değişik bölgelerinden bazı takılar (“ayrık”) işin içinde olabildiği gibi, bazı “gen”lerin de birbiriyle ortak takı dizisi bölgelerine rastlanabiliyor (“çakışmalı”). Sonuçta “gen”lerin özdeciksel yapıları belli değil. Hattâ “gen”in fiziksel, kimyasal olarak ne idüğü, beklentilerin tersine, kalıtga (“genom”) tümüyle tespit edildiğinden beri iyice belirsizleşti.

11) Şimdilik “kalıt”ı (“gen”i) ancak işlevi ile tanımlayabiliz, moleküler bir yapı olarak değil. (Ama onda bile hâlen bazı müphem durumlar var). Canlıdaki işlevleri, özellikleri DNA takı dizisi üzerine, hattâ kıromozomların belli yerlerine bire-bir haritalamak pek mümkün değil. Peki, moleküler (özdeciksel) bir yapıdan ibâret değilse, o hâlde “gen” ne? Kalıtımım, “gelişim” olayının işlergeleri (‘mekanizma’ları) neler?

Moleküler biyoloji için yeni temellere doğru

Yukarıda elli yıllık moleküler biyolojinin (özdeciksel dirilbilimin) temellerini çatırdatan sorunları özetleyip sıraladık. Bunlara toplu bir baktığımızda, hemen hepsinin bir ana zehaptan kaynaklandığını görüyoruz: Olgu ne kadar karmaşık olursa olsun, insanoğlunun, nedeni somut bir maddî tek etkene indirgemek içgüdüsü ağır basıyor: Tek bir DNA özdeciği, tüm yaşam türlerini, aynı türün fertlerindeki ufak farklılıkları, kalıtımın kararlılığını ( ama evrimi de), yumurtadan başlayan tür ferdi “gelişim”ini, hücredeki birkaç bin çeşit proteinin îmâlini tek başına izâh edecek sanıldı. Ama gördük ki, özellikle son beş yıldır, bu merkezî inancın (yb.dil İng.’deki adı “central dogma”) yetersizliğinin tespit ve idrâki yaygınlaşıyor.

Her olguyu tek bir somut etkene atfetmek, dizgeden yalıtılıp üzerinde çalışılabilecek bir madde bulmak umut ve eğilimi DNA ile sınırlı değildi: Her hastalık için bir virüs, mikrop, vb., her biyokimyasal işlev için bir protein, her hızlanan tepkime için bir tezgen (“katalizör”)/enzim, canlı türün her vasfı için bir özdecik (örn. DNA’nın bir kısmı) olacağı ümit edilen bir kalıt (‘gen’), vb. . Henüz 1969-1972 yıllarında bu durumu yadırgayıp üzerinde epeyce düşünmüştüm: “Niye? Öyle olması şart değil;” dedim, “aynı karmaşık kimyasal (biyokimyasal) tepkimeler dizgesi (örn maddelerinin derişikliklerinde vuku bulabilecek ufak değişikliklerle) farklı davranışlar,olgular arz edebilir.” [O sıralar Yale Evrenkenti’nde, “Hayatın fiziksel, kimyasal temelleri” diye bir ders icat etmiş, vermekte idim; konuları yeni düşünüp anlatıyordum; öyle bir ders kitabı yoktu (maalesef kitabı yazmağa da o zamanlar vaktim olmadı—birkaç ayrı dalda araştırma yapmaktaydım (“nicem” (kuvantum) fiziği vb. dâhil); tabii bir de Türkiye faaliyetleri. (Bunlar mâzeret değil ama…)]. Bir yıl Yale’de iki üstün yetenekli lisans öğrencime (Jonathan Cave ve Ronald Bach) özel de bir (yeni tepkime örütleri kuramımla ilgili) seminer dersi vermekteydim [yalnız Yale’de, bir de İngiltere’nin ‘Oxford’ ve ‘Cambridge’ evrenkentlerinde böyle bir özel uygulama var]; düşüncelerimi onlara da anlattım.

1960’larda moleküler biyoloji sâhâsı henüz yeni oluşmakta idi. 1961-1962’de Nobel ödülünü almalarından az önce Watson ve Crick ile Harvard Evrenkentinde tanışmıştım. Havada yeni bir heyecan vardı (DNA yapısının bulunmuş olmasıyla artık hayatın tüm sırları anlaşılacaktı). İlk moleküler biyoloji bölümlerinden biri (“MB&B”), birkaç yıl sonra Yale Evrenkenti’nde kurulduğunda, onun ilk profesörlerinden biri olmak ta nâçizâne bendenize kısmet oldu. [Fiziksel, kuramsal kimyada (nicem mekaniği, sayıtım (istatistiksel) mekanik vb.) zâten profesör idim; diğeri (“MB&B”) ikinci ‘kürsü’ idi. Neden? Çünkü, yukarıda bahsettiğim “çözgen-iter (‘solvofobik’) kuvvet” kuramını DNA ve sâir biyomoleküller için yapmış ve o da yayılmış bulunuyordu. O bölümde de olunca Türkiye’den getirdiğim değerli doktora öğrencim Timur Halıcıoğlu ile birlikte gidip klâsik biyoloji bölümünden deneysel bir biyoloji, laboratuvar dersi aldık. Laboratuvar deneylerinden zevk alıyorduk, tâ ki iş fareleri kesip biçmeğe gelinceye kadar.]

Ancak, dedim ya, 1960’ların sonlarına doğru, “bir somut madde-etken à bir olgu” dogmasının yetmeyeceği hissim zihnimi de meşgul etmeye başlamıştı. Biyokimyanın her tarafında görülen metabolik çevrimlerdeki gibi kimyasal, biyokimyasal tepkimeler dizgelerinin bütününe bakmak gerekecekti. Öyle bir dizge, bir topolojik (topoloji = “ilinge”)/matematiksel (riyâzî) yapıya sahipti; içeriğindeki kimyasal maddelerin tek tek özelliklerinden ayrı, dizgenin (sistemin) bütünü değişik görüngülere, olgulara yol açabilirdi. (Bazı hastalıklar, kanser, doğal ölüm böyle olmasın?).

O hâlde en basitlerinden başlayarak tepkime dizgelerinin özelliklerini incelemeliydim. İyi ama, değil hayatî (biyo-)kimya, fiziksel kimyada bile, en basit tepkimelerin gözlenen tepkime hızlarına neden olan içyapıları, işleyiş tarzları hakkında bile pek az şey biliniyordu. Şöyle ki:

Fiziksel kimyanın temel konu ve yordamlarından ikisi: i) kimyasal ısıldevinge (“termodinamik”), ii) “hızbilim (kinetik)”. Birincisi, tepkimelerin, ısıldevinge 1. ve 2. kanunlarına göre herhangi bir şekilde mümkün olup olmayacağını hesaplamak için (tepkimenin “serbest erkesi” (DG ) azalmışsa (DG < 0) mümkün, artmışsa (DG >0) değil. Ancak ısıldevinge açısından olabilirlik, tepkime sonucu ürün maddelerin pratikte elde edilebileceğine delâlet etmeyebilir (matematik tâbiriyle ‘ısıldevinge oluru gerek ama yeter değil’). Hızbilimle tepkime hızını tespit etmek icâp ediyor. Öyle ya, “mümkün” bir tepkime hızı o denli yavaş (insan ömrüne nazaran) olabilir ki, azıcık ürün vermesi bile milyon yıl alabilir. Tepkime hızı ölçülebilir ama, n adet ayraç n2 tepkimeye girebileceğine göre, ölçülecek ve bir dizine konacak çok fazla tepkime var (hangisiyle uğraşacaksın?).

O hâlde verilen bir tepkimeye bakıp hızını (hiç olmazsa nitel olarak) kâğıt üzerinde (kuramsal olarak) kestirebilmek lâzım. Canlılardaki değişik olgular, o karmaşık kimyasal dizgelerin zaman içinde gösterdikleri sâbitlik ve değişmelerle sıkı sıkıya bağlantılı olduğuna göre, dizgeyi oluşturan kimyasal tepkimelerin yalnız ısıldevingen değil, hız ve ona dayalı devingen (dinamik) davranışlarını temelden incelemem, yeni ve şümullü bir kuram oluşturmam gerekiyordu (ortalıkta böyle bir şey yoktu). Bunu yaparsam moleküler biyolojinin temelleri için de uygulayabilecektim.

Kimyasal, biyo-kimyasal tepkimelerin gözlenen hızlarına, dizgenin, varsa sürekli hâllerine, onların kararsızlıklarına, zaman zaman değişebilmelerine yol açan tepkime “örüt”leri

Deneyle gözlenen tepkime (G.T.) bir kara kutu gibi; bazı maddeler (ayraçlar) giriyor, bazıları çıkıyor (ürünler). Tepkime hızını tâyin eden, “kara kutunun” içinde neler cereyân ettiği. İçeride bir dizi “temel, ‘öğesel (“elemanter”)’ tepkime adımı var. Her adım, kendi girdi moleküllerinin çarpışmasına bağlı, ve her adımda, gözlenen G.T.’nin ayraç ve ürün türlerinden (“kimyasal dıştürler”den) gayrı, ‘kutu’ içinde dolanan “kimyasal içtürler” ( ara ürünler, tezgenler (katalizör; enzim vb.)) olabilir. O (öğesel/ ‘moleküler’) tepkime adımları biri birine takışık vaziyette (her birinin moleküler hız denklemini hemen yazabiliriz, ama takışık denklemler biri birinden bağımsız değil, çünkü adımlar arası bazı ortak kimyasal türler var. Takışık tepkime adımlarının tamamına, G.T.’nin “işlergesi (mekanizması)” diyoruz.. İşte ‘karakutu’nun içinde neler olup bittiğini gösteren bu işlerge. Adımların toplamı, görünür G.T.’nin kimya denklemini verdiği gibi, adım hızlarından, gözlenen toplam G.T. hızı deklemini de kolayca yazabiliriz.

Belli ki gözlenen tek bir tepkimenin bile hızını önceden tâyin etmek için, o “kara kutu” gibi olan tepkimenin, G.T.’nin, içyapısı, işleyiş tarzı, “işlerge”sini bilmeliyiz. Peki, işlerge nasıl bulunacak? Kaldı ki, canlı hücresinin içinde pek çok G.T.tepkime, onların da oluşturduğu örn. metabolik çevrimler, biyo-kimyasal güzergâhlar (yabancı dilde “pathway”) var.

Henüz bir lisans öğrencisi iken, ilk fiziksel kimya dersini aldığımda onun önemli iki temel konusu ısıldevinge ve hızbilim arasındaki gelişmişlik farkı dikkatimi çekmişti: Kimyasal ısıldevinge iyice oturmuş, kuralları, yasaları saptanmış bir daldı. Dengedeki bir dizgede kaç evre hâli p (sıvı, gas, kıristal çeşidi) olabileceğini, mevcut değişik kimyasal tür sayısı c, ve bağımsız değişken (T, P gibi) sayısı f’den çok basit ama derin bir formülle veren “Gibbs evre kuralı” çok hoşuma gitmişti. Hızbilimde (“kinetik”te) ise hiçbir sistematik yoktu: Kimyacılar bir G.T.’nin işlergesini, oradaki kimyasal maddelerin özelliklerine bakarak tahmin etmeğe çalışıyor, eğer bir işlerge bulabilirlerse onun vereceği hızı deneyle karşılaştırıyorlardı. Kitapta verilen başlıca örnek işlerge H2 +I2 à 2 HI gibi basit bir G.T’ninki idi. (Bu dahî, kitabın beş on sene sonraki yayınında değişti!).

1960’larda, bir yandan moleküler biyoloji, enzimli tepkimeler vb.ye de bakarken kendime yeni şu iki soruyu sordum: i) Bir G.T.’nin acaba kaç cins işlergesi olabilir? Tek mi? Sonsuz sayıda mı? Yoksa sonlu bir sayıda, belli bir adet mı? ii) Sonlu ise bu işlergelerin hepsini kuramsal olarak önceden türetebilir miyiz? (Sorunun îmâ ettiği bir de şu: İşlerge cinsleri tüm tepkimeler için aynı mı? Verilmiş kimyasal maddelerin özelliklerine mi dayanıyor (öyle ise genel bir sistematik herhalde mümkün olmayacak); yoksa o özelliklerden bağımsız matematik bazı ana bağıntılar mı var?).

Ve “kimyasal tepkime örütleri” kuramını geliştirmeğe koyuldum[10 / O. Sinanoğlu]. Soruların cevabı şöyle çıktı: i) Bir cins G.T. için sâdece sonlu sayıda işlerge var. Üstelik bu sayı pek büyük değil. ii) İşlerge cinsleri kimyasal maddelerin özelliklerine bağlı değil. Temel matematiksel kısıtlamalardan kaynaklanıyor.

Serdar
23-05-2008, 14:29
Yukarıdaki sonuçların moleküler biyoloji için de temel yargılarda bulunacağını anlamamız çok sürmedi. Şöyle ki:

1) Doğanın tutumlu, iktisâdî bir yapısı var; örn. başlarda bahsettiğimiz gibi tüm canlıları 50 kadar tekiz özdecik cinsinden inşa ediyor. Hepsinde yaklaşık aynı metabolik çevrimler (tahminen kaç adet?), az sayıda aynı tür çoğuzlar (biyopolimerler) (protein, polinukleotid, poli-şeker, lipid,…), çok-hücrelilerin tümünde az sayıda hücre cinsi, benzer gelişim “çizeylemleri” kullanılıyor. Milyonlarca canlı türündeki kimya hemen hemen hep aynı. Eğer canlıdaki her işlev, her olgu, her değişme için ayrı bir madde-etken olsaydı bu, karşımıza pek de tutumlu bir doğa çıkarmayacaktı. [Öbür yandan, her şeyi, şifresi upuzun da olsa, bir tek etken, DNA’ya bağlamanın da yürümediğini şimdilerde görüyoruz. Üstelik o şifre, her işlev için değişik bir protein kotlasa idi, değişik protein sayısı milyonları bulurdu! Yâni,tutumlu bir doğa yapısının tam tersi.] Peki, az sayıda yapıtaşından, kimyasal madde cinsinden, bol sayıda işlev nasıl çıkarılabilir? Cevabımız: Aynı maddelerden çeşitli (ama gene sınırlı sayıda) biyokimyasal tepkime işlergeleri/örütleri, onların da bir araya gelmesiyle gene sınırlı sayıda örn. metabolik “güzergâh”(yb. “pathway”) kullanılarak[11].

2) Matematiksel olarak tüm işlerge veya güzergâh örütlerini, madde özelliklerine bağlı olmadan önceden bulabiliyoruz. Örüt bir tepkimeler dizgesi. Bu dizgenin zaman içinde davranışları var. Örn. birkaç sürekli hâli olabilir, veya hiç olmayabilir (örütün matematiksel, cebirsel-topolojik sınıfına[11 / O. Sinanoğlu, J. Mathematical Phyics ] bağlı). Örütlerin sınıflarını bulmuştuk [11]. Bazı örütler zaman ve mekân içinde dalgalanmalar gösteren kimyasal yapıları da oluşturabilirler.

Önceden bulup sıraladığımız tüm örüt cinsleri pek de fazla olmadığı gibi, matematiksel olarak bulduğumuz cebirsel-topolojik örüt sınıfları sayısı ise az. Ümidimiz, aynı sınıftaki örütlerin nitel olarak aynı devinge (dinamik) özelliklerini vereceği. Sınıfları belirleyen, örütlerde görünen, örn. (iki çeşit) halka sayısı. Çıkardığımız sonuçlara [10, 11] göre, ne kadar çok halka varsa, G.T.işlerge veya güzergâhında o kadar fazla (ama sınırlı belli) sayıda tezgen/enzim (katalizör) ve/ya öztezgen (oto-katalizör) etkisi bulunabilir. Örneğin, öztezgen etkisi veren halkaların, dizgede kimyasal dalgalanmalar (ve sebep olacağı örn. kalp atışı, çeşitli “biyo-ritimler”, vb. .) ile bağıntısı var. Öyle ise, biyolojik bir olgunun nedenlerini araştırırken, tek tek örütler yerine uygun örüt sınıfına topluca bakabileceğiz.

3) Moleküler biyolojiyi sarmış olan “tek molekülàtek biyo-işlev veya vasıf” arayışı yerine, örüt kuramımızda, kimyasal işlerge (ya da güzergâh) ve onun örütünün bir işlev veya vasfa neden olabileceğinin iki basit örneğini hemen bulduk:

a) Karmaşık dizge içinde bir tepkime tek başına olduğunkinden daha hızlı ise, alışılagelmiş beklenti orada bir tezgen özdeciği olacağı. Örüt kuramımız [12 / O. Sinanoğlu] ise, belli bir örüt sınıfının, parmağımızı basabileceğimiz bir tezgen molekülü mevcut değilken de, tezgen varmış gibi davranıp G.T’yi hızlandırabileceğini gösterdi. O hâlde yeni durum: “Bir örüt (hattâ sınıfı) à bir hızlanma”.

b) Bazı tepkimelerde bir “ürün”(‘çıktı’) özdeciği geri dönüp kendi tepkimesini hızlandırıyor ya, (demirin paslanmasını hızlandıran demir oksit gibi), öyle özdeciklere “öztezgen” diyoruz. Örüt kuramının gösterdiği diğer bir örüt sınıfı da, belirli bir öztezgen özdeciği mevcut olmasa da öztezgen varmış gibi davranıyor [12 / O. Sinanoğlu, ]. Öztezgenimsi davranışlı böyle örüt sınıfları, tüm canlı türlerinde görülen zaman ve mekâna bağlı yapısal dalgalanmalara yol açmaya aday.

4) Kalıtım, onun sebâtı, hem de evrime imkân verecek kadar uzun sürede değişebilmesi, öbür yanda hayatî “gelişim” (yb. “development”), gelişim olayının türde kararlılığı, artık “gen”e tek bir özdeciksel yapı atfedilememesi, yetişkin fertteki bir süre değişmeme (“homeostaz”), ama zaman zaman basit bir fizikî nedeni bulunamayan tedavisiz hastalıkların görülmesi, bazan “homeostaz”ın (“durağanımsı hâl”in) bozulması, bazı canlı türlerinde ferdin çok farklı birkaç evre geçirmesi (tırtılà kelebek; ‘balıksı’ (“tadpol”) à kurbağa gibi) vb. tüm bu olaylar canlıdaki metabolik ve sâir biyokimyasal tepkime örütleri ve sınıflarının arz edebileceği birkaç ‘sürekli hâl’ (“steady state”) ve hücredeki maddelerin derişiklikleri değiştikçe bir sürekli hâlden bir diğerine geçiş davranışlarının kaale alınması gereğini ortaya koruyor. Tepkime işlerge veya güzergâhlarının (ve onları sınıflandıran örütlerin) adımları doğrusal olmayan (yb. “non-linear) türevsel hız denklemlerine sâhip. Dolayısıyla, örütlerin, daha da ilginci sınıflarının, nitel olarak sürekli hâl adetlerinin, sonra da kararlılıklarının bulunması ilginç yeni matematikler gerektiriyor. Hâlen bu matematiksel araştırmalara (ve de biyokimyasal uygulamalar doğrultusunda) devam etmekteyim.

5) Bir biyokimyasal dizgede kimyasal tür sayısı s (sigma), onların arasındaki tepkime adımlarının sayısı ise r (rho) olsun. Şimdi örüt kuramımıza göre, bu iki tamsayıdan mümkün tüm güzergâh veya işlerge örütlerini, maddelerin cinslerinden bağımsız olarak bulabiliriz. Aslında s ile r da birbirinden tam bağımsız değil. Biri verildiğinde diğeri ancak belli tamsayı değerlerini alabiliyor. [Kuramımız çok basit bir sigma-rho denklemi veriyor (bir çizge ile de gösterilebilir) [10-12]; işte böylece ısıldevingedeki Gibbs evre kuralı gibi, şimdi hızbilim (kinetik) için de (tabii öteki ile hiçbir ilgisi olmayan) bir “tepkime adımları – kimyasal tür sayısı” kuralı ile hızbilime de temel bir sistematik getirmiş bulunuyor, hızlar için tüm işlergeleri baştan tesbit edebiliyoruz. Ayrıca, hızlarla ilgilenilmese bile örn. tüm metabolik gibi çevrimlerin, ve de ısıldevinge çevrimlerinin matematiksel açıdan mümkün tüm güzergâh örütleri de bulunabiliyor[10-12].

Şimdi özdeciksel dirilbilim (moleküler biyoloji) açısından yeni bir temel sorumuz şu:

Olağan bir canlı hücresinde acaba kaç adet örüt cinsi, kaç adet örüt sınıfı, (bu sınıflara aidiyetleri riyâzî olarak zorunlu) yaklaşık kaç adet metabolik ve benzeri çevrim/güzergâh var? Canlıların hepsi,- tek hücreliden gelişmiş çok hücreli bitki ve hayvanlara kadar-, hemen hemen aynı biyokimyasal maddeleri ve kimyasal işleyiş tarzını kullandığına göre, örüt cinsleri de tüm canlılarda aşağı yukarı aynı olmalı.

Biyokimya derslerinde ezberletilen metabolik çevrimleri -(glikolitik çevrim, sitric asit çevrimi gibi)- hatırlayalım: Belli başlı böyle kaç çevrim olduğunu sayar veya tahmin edebiliriz. [Bunlardaki güzergâh yol-adımları genellikle “moleküler” değil; yâni o yol tepkimesi bir G.T. ve ufak bir “kara kutu”; molekül çarpışmalarını ifâde etmiyor. Ama her güzergâh adımı/yol kısmı, daha ayrıntılı bakıldığında bir ufak hızbilimsel işlergeye sâhip. Güzergâh örütünün içinde işlerge örütcükleri var. Sâdece güzergâha bakarsak, girdi-çıktı maddelerini, bazen tezgen/enzimleri, bir de ısıldevinge/serbest erke bağıntılarını görebiliriz. Ama hızları göremeyiz; onlar için işlerge örütleri gerekli]. Bu güzergâh/çevrimlerin bazı ortak vasıfları göze çarpıyor:

Metabolik çevrimlerin ortak yanları

Metabolik çevrimlerde genellikle bazı maddenin bazı kimyasal bağı kesilir, yeni bir madde, yeni kimyasal bağ oluşmasıyla meydana gelir. Kimyasal bağ (C-H, C-C gibi) erkeleri 50-100 kilokalori/mol mertebesinde. Bu erke miktarları bir anda ortaya çıksa hücreyi mahvedecek kadar büyük. Ama doğa bu meseleyi öyle çözmüş ki, G.T. tepkime için gerekli büyük (serbest) erke adım adım sağlanıyor. Tepkime sonucu ortaya büyük bir erke salınacaksa o da ortama küçük adımlarla veriliyor. Canlıda kullanılan bu “adım adım” yöntemi hep aynı: Öyle güzergâh adımları birer ATP à ADP + P tepkimesine takışık. (Adım’a erke gerekiyorsa “à”, erke salıyorsa “ß”). Hücre içinde (ATP, ADP, ve fosfat) dolanıp duruyor.

Muvakkat taşıyıcı ATP başına düşen serbest erke miktarı yaklaşık 5-7 kcal/mol. Biyokimyasal bir bireşim (sentez), veya ayrışım için gereken ise bir kimyasal bağ için ~ 50-100 kcal/mol demiştik. İkisini bölersek aşağı yukarı 14 adım kadar çıkıyor. İşte yukarılarda bahsettiğim, “Hayatın fizik, kimya temelleri” adıyla Yale Evrenkenti’nde 1970’lerde açtığım dersi verirken fark etmiştim ki, değişik metabolik çevrimlere baktığımızda, her birinde ortalama 14 kadar güzergâh (G.T.) adımı görüyoruz. Ve nedenini adımların (ATP,ADP) gereksinimine bağlamıştım. Şimdi canlıların kimyasal işleyişi (‘makinası’) ve onu oluşturan örütler için şu ilkeleri de koyalım:

i)Metabolik çevrimlerde 14 kadar (ve her biri bir (ATP, ADP) G.T.’sine takışık) güzergâh-örüt yol adımı olmalı. Yukarıda bahsettiğimiz s , r formülünden, tahminî s , yâni örütte mevcut olabilecek kimyasal tür sayısını bulabiliriz. Bu sayıdaki dıştürleri (ayraç/ürün) bildiğimize göre, içtürlerin (geçici ara-maddeler ve enzimler) sayısını da yaklaşık kestirmiş oluruz. Formül aynı zamanda bize böyle örütlerde kaç halka (tezgenimsi ve öztezgenimsi) olabileceğini gösterecek. Tersine dizgemizdeki kimyasal tür sayısı hakkında bir fikrimiz varsa, dizgede mümkün olabilecek tepkime adımları sayısını, sonra da matematiğin izin verdiği tüm örüt sınıflarını ve örütleri bulabiliriz. [Şunu da ilâve edelim: Canlıdaki tezgenlerin çoğu enzim türleri (birkaçı da RNA türü). Canlılardaki enzim türü sayısının ~ 300 (ama asgarî 300) olduğunu söylemiştik. Bir metabolik çevrimin ortalama 14 adımının her birinde en az bir enzim olduğunu kabul edersek, (300/14) ~ 21 sayısı bize asgarî değişik metabolik çevrim sayısını (alt haddini) verir; “alt haddi”, çünkü aynı cins enzim birkaç ayrı adım ve çevrimde kullanılabilir; bu da çevrim sayısını 21’den fazla yapacaktır (bir “üst had” da bulabiliriz herhâlde. O da çok büyük olmayacak. Değişik çevrim sayısının 50’yi geçmeyeceğini tahmin ediyorum (tüm canlılarda!).) Bu 50 kadar değişik “güzergâh” örütünün ait olacağı örüt sınıflarının sayısı da elbette daha küçük bir sayı.]

Serdar
23-05-2008, 14:30
ii)Isıldevinge (termodinamik) açısından, canlılardaki işlemler, tepkimeler ufak serbest erke adımlarında cereyân etmeli; bu suretle süreç “tersinir” (yb. “reversible”) olacak. Her tersinir adım, ortamdaki değişkenlerin azıcık oynamasıyla tersine dönüştürülebilir, bu suretle şiddetli ve geri dönüşü olmayan olaylar önlenebilir. Canlıda “düzenlemeler” (yb. “regulation”) çok önemli yer tutuyor, ve tersinir tepkime adımları düzenlemeler için elverişli. [İlâveten, hayatî süreçler tersinir olduğu için canlı ‘makinası’ndaki erke kullanma verimi > %85, insan yapısı (tersinmez ve kaba kuvvet türü (!)) makinalarda ise kayıp çok, verim az ( çoğu ~ % 5).]

6) Bundan 30-40 yıl önce, ve hattâ 2000’lere dek, özdeciksel dirilbim (moleküler biyoloji)’de öyle hızlı teknik gelişmeler oldu ki, sâhânın başlangıcında düşünülen yaşam olgularını fiziksel ve kimyasal yapılardan öte özdecikler arası kuvvetlerle nicel olarak incelemek, hücrede özdeciksel yapıların oluşmasında örn. “dağı”(entropi)’nin katkısını hesaplamak gibi temel amaçlar arka planda kaldı. O yıllarda örütlerle ilgilenecek fazla moleküler biyoloji bilimcisi bulunamazdı. Ancak, belirttiğimiz gibi, bir yandan da “moleküler gen” fikrinin yetersizliğini îmâ eden deneysel sonuçlar artmaktaydı. Nihayet 2000’ler başlarken, canlının işleyişinin yalnızca DNA, RNA, ve proteinlerin üç boyutlu yapılarının tespitiyle izâh edilemiyeceği, kalıtımda, gelişimde,… tüm biyo-dizgenin (dolayısıyla bizim örütler gibi birşeylerin) hesaba katılması gereğinin hissedilmesi yaygınlaşır oldu.

İktisatta, çevrebilim, ve sâir dallarda da örütler işe yarıyor

O ara benzeri mülâhazaların toplumbilim (“sosyoloji” (içtimâiyat)), ruhbilim, ve ‘yönetimbilimler’de de gereksinimi ortaya çıkıyordu. [Örüt kuramımızı sunan ilk yayınlarımızda, bunları “kimyasal (biyokimyasal) tepkime örütleri için yaptık ama, türettiğimiz matematik yöntemlerle ve benzer örütler kullanılarak çevrebilim (“ekoloji”) ve iktisat meseleleri de incelenebilir” diye yazmıştık [10, 11]. “İktisat” dedik de, 1978’de İstanbul Evrenkenti Kimya Bölümcesinde de (“Fakültesinde”) faaliyette bulunurken, Türkiye gibi bir ülkenin iktisâdiyatına toplu bir şekilde örüt kuramımızla bakılabileceğini, ülkenin bir canlı hücresine benzediğini, sınırların/gümrüklerin hücre zarı gibi bazı maddeleri geçirip, bazılarını engellediğini, ülkenin tüm ithal ve ihraç kalemleri ve ülke içinde uğradıkları “katma-değer” değişiklerinin bir örüt oluşturduğunu, İstanbul Evrenkenti’nin, Prof. Kemal Tosun’un müdürü olduğu İşletme Bilimleri Enstitüsü ve ilgili bölümlere yaptığım bir konuşmada anlatmıştım. O birkaç yıl, o kurumda bir araştırma takımı kurulup, bu yönde bir süre araştırmalar da yapıldı. Gene o sıralarda (1970’ler sonları) , İstanbul Şeraton’da yapılan, ünlü “Roma Kulübü”nün (kurucusu) İtalyan Dr. Peccei başkanlığındaki toplantısında iktisâda böyle bakış açımızı Türk ithalat ve ihracatı kalemleriyle örneklendirerek, iş adamlarımız ve iktisatçılarımıza naklettik.]

2000’li yılların “ağ” kavramı

Evet, 2000’lerde, birçok öğeden oluşan karmaşık dizgelerde, öğeler arası ilintilerin, etkileşimlerin oluşturacağı “ağ”lar (“net”ler)’dan bahsetmek birkaç dalda birden yaygınlaşıverdi. Bunda, hızla gelişmekte ve büyümekte olan bilgisayar ağlarının, (“www, “örütbağ” = “internet”, vb.), genel karmaşık ağların incelenmesine somut bir örnek teşkil etmesinin de payı var. Bazı kuramsal fizikçiler (örn. [13 / Albert-Laşlo Barabası]) “ağ”lara (yoğun hâl fiziğinden alıştıkları kuramlardan ilham alarak (“yb. “renormalization” kuramı gibi)) baktılar. Hangi uygulamalı dalda olursa olsun, “ağ”larda bazı basit ortak nitelikler gördüler. Ancak bu “ağ”lar, moleküler biyoloji, biyokimyasal işlergeler (ve devinge davranışları) gibi konularda yararlı olacağa benzemiyor. (Aşağıda “ağ”larla bizim örütlerin ne kadar farklı riyâzî yapılar teşkil ettiklerinden biraz daha bahsedeceğim.)

Canlılarda görülen ve kimyasal maddelerden oluşan yapılar zaman ve mekân içinde dalgalanmalar gösterebiliyor. (Zebranın siyah beyaz çizgileri (mekânda dalgalı yapı), kalbin atışı (zamanda dalgalı yapı) gibi)

[Dirilbilim dallarından tek tük bazı bilimciler, özellikle örn. “gelişim”dirilbilimcisi C.H. Waddington [14] 1950-1970 yılları arası “gen (kalıt) ” kavramının belirsizliğini, “ağ” gibi birşeylerin ve bunların devinge (“dinamik”) özelliklerinin gerekeceğini erken idrak etmişler, fakat belki de matematiksel bir kuram olmayışı ve de deneysel delillerin eksikliğinden yalnız kalmışlardı. 1969-1970’de 20.yüzyılın en büyük matematikçilerinden Fransız René Thom ise canlılarda küresel bir yumurtadan başlayarak, kulak, kol, bacak, ağız gibi ilingesi (şekil topolojisi) çeşitli, az bakışıklı (simetrili) biçimlerin “morfogenez”de oluşmasına ilişkin matematik bazı temel kavramlar geliştirmişti. 1970’ler ve 1980’lerde İlya Prigogine [15] Belçika’da, R. Noyes [16] Oregon/A.B.D.’de, daha önce Sovyetlerde Beluosov ve Zapotinski [17], birer tepkime işlergesini ele almış, ve (ikisi kuramsal, Sovyetler’dekiler deneysel) ve deneme-sınama yoluyla (bir genel kuram, bir sistematik olmadan) her biri tek başına bir özel hâl olarak buldukları bu işlergelerin zamanda ve mekânda kimyasal dalgalanmalar gösterebileceklerini gözlemişlerdi. 1980’lerde örn. A. Winfree [18] böyle kimyasal devinge dizgeleri ile kalp atışı arasında olabilecek bağıntı üzerinde çalıştı. Tüm bu özel hâl gelişmeleri ilginç olmakla birlikte genel bir örüt kuramından, matematiksel özellikleri olan örüt ve sınıflarından mahrumdular. O özel işlergeler, bizim örüt ve sınıfları kuramı için birer uygulama örneği olarak incelenebilirler.]

“Ağ”lar, çizitler, ve örütler

Moleküler biyoloji, biyokimya olsun, kimya, kimya mühendisliği, çevrebilim, iktisat, yönetim, toplumbilim gibi sâir dallar olsun, geliştirdiğimiz ‘örütler ve örüt sınıfları’ kuramı, bu dallardaki son birkaç yılın gözlem birikimleri ile ancak şimdi yeni yeni ve ayrıntılı uygulamalar ortamına kavuşmuş bulunuyor. “Ağ”lardan bahsedilir oldu ama [19], bu “ağ”ların, bizim “örüt”lerin mümkün kıldığı sonuçları veremeyeceklerinin idrâki için, burada, bir miktar matematiksel tanım, özellik, ve karşılaştırılmalarıını özetleyelim. (Daha geniş bilgi için lütfen bu konudaki daha sonraki bir makalemize bakınız

I) Örüt : İki çeşit nokta ve iki çeşit çizgiden oluşan bir çizge. Kimyasal, biyokimyasal, metabolik, … örütlerde, birinci cins nokta bir kimyasal türe, oradan çıkan her bir katı çizgi o türün bir molekülüne (veya “mol”una) tekabül eder. İkinci cins (dalgalı) bir çizgi ise bir tepkime adımını gösterir. İkinci cins nokta, bir veya birkaç (genellikle iki) molekülün bir araya gelip bir tepkime (ya da etkileşim) adımına yol açtığını belirten, iki cinsden çizgilerin kesişme yeridir. Matematikte bu cins örütler ve topolojik özellikleri [10-12] ilk kez örüt kuramımızla boy göstermiş bulunuyor.

II) Çizit : Tek cins nokta ve tek cins çizgilerden oluşur. ( İyi bilinen olağan çizgeler).

III) Ağ : Nokta ve çizgileri yüzlerce, binlerce olan büyük çizite, “ağ” dedik [19].

Ufak bir topluluktaki her bireyi bir nokta ile gösterir, birbirini tanıyan iki kişi iki noktasının arasına bir çizgi çekersek bir çizit, aynısını bir toplumun tümü için yaparsak çok büyük bir çizit, yâni bir ağ elde ederiz. “Örütbağ da (yb.‘internet’)” bir ağdır (‘siteler’ birer nokta (“düğüm” (yb. ‘node’), birinden diğerine geçilebiliyorsa bir çizgi (bağlantı).

Bir özdecik (molekül) bir diğerine dönüşebiliyorsa, ve yalnız böyle 1.düze (yb. “order”) tepkimeler mevcut ise, öyle kimyasallardan oluşan bir dizgeyi, işlergeyi de bir çizitle temsil edebiliriz. Ancak, kimyasallar, çoğunlukla 2.düze tepkime adımları gösterirler ki, bunlarda iki molekül çarpışmakta ve yeni moleküllere dönüşmektedir. Demek ki, kimyasal, biyokimyasal, metabolik, vb. dizgeler için sâdece en basit bir yapı olan çiziti, ağı kullanamayız. Örn. moleküler biyolojideki olayların, tepkime hızlarına dayalı olan devingen (dinamik) davranışlarını bulmak, son ~ 5 yıldır, fizikçilerin kullanmak istedikleri çizit-ağlarla mümkün olmayacak. Bunu 1970’den beri idrak ettiğimiz içindir ki, gerekli olan örütleri, yeni matematiksel yapılar olarak icat edip kullanmıştık, kullanıyoruz.

Çevrebilim (‘ekoloji’) için de aynı durum geçerli. Orada, örn. avlayan ile avlanan iki canlı türünün nüfuslarının zaman içinde değişmesi, dalgalanmaları, eskiden beri incelenmekte. Nüfus eksilme/artma hızı iki tür arası etkileşime (“çarpışma” gibi) dayandığı için, ünlü Lotka-Volterra denklemi gibi ‘doğrusal olmayan (yb. ‘non-linear’) türevsel denklemler’ ortaya çıkıyor. Bunların çözüm ve karmaşık davranışları ile Hüseyin Koçak gibi ünlü matematikçiler uğraşıyorlar. Bu çetin sâhâda genelikle iki, üç takışık (yb. “coupled”) denklem dizgesi ele alınıyor. Şimdi, daha fazla sayılarda doğrusal olmayan (“non-linear”) denklemler dizgeleri için birer örüt çizip, bunları, yöntemlerimizle ilingel (‘cebirsel topolojik’) sınıflara ayırırsak, tüm sınıfın devinge (‘dinamik’) nitel davranışlarını araştırabiliriz.

Matematik açısından özetlersek: Çizitler ve ağlarla ancak doğrusal (yb. “linear”) olaylar incelenebilir. Doğadaki olayların çoğu ise doğrusal olmayan (yb. “non-linear”) matematiği gerektirmektedir. Örütlerimiz ve kuramı, doğrusal olmayan matematiğe, ve uygulamalarına yarayacaktır (dolayısıyla moleküler biyoloji, kimya, ve kimya mühendisliği gibi dallara).

Ayejj
18-07-2009, 13:49
Bilim dünyasın sarsan gelişme

Genetik konusunda tüm bilinenler çökebilir, adli tıp DNA testleri tartışmalı hale gelebilir!

Bunun üzerine sağlıklı kişilerden de kan ve doku hücreleri alındı.

Kanadalı bilimadamları, insan vücudundaki kan ve doku hücrelerinde bulunan DNA’ların farklı olduğunu keşfetti. McGill Üniversitesi’nden Dr Morris Schweitzer liderliğindeki bir ekip tarafından yapılan araştırma “Human Mutation” dergisinde yayınlandı.

Bilimadamları, abdominal aort anevrizması (AAA) hastalığının genetik nedenlerini araştırıyordu. Hücrenin ölümünde rol oynayan BAK genini inceleyen uzmanlar, bu genin, kan hücrelerinde ve doku hücrelerinde iki farklı yapıda olduğunu farketti. Bunun üzerine sağlıklı kişilerden de kan ve doku hücreleri alındı. Bu kişilerde de iki farklı DNA yapısı saptandı.

Hastalıkların genetiği, canlılardan doku almak zor olduğu için kan üzerinden yürütülüyordu. Kan ve doku DNA’sının aynı olduğu varsayılıyordu. Araştırmanın doğrulanması halinde, genetik konusunda tüm araştırmaların ve verilerin yeniden gözden geçirilmesi gerekebilir. Bu durumda adli tıp DNA testleri de şüphe uyandırıyor. Doku ve kandan alınan DNA karşılaştırmaları geçerliliğini koruyacak mı, yoksa yeni testler geliştirilmesi mi gerekecek.

HÜRRİYET

Ben bu haberi dünyaca ünlü bilim adamımız Oktay Sinanoğlu' nun yıllar önce dikkat çekdiği şeylerin yavaş yavaş ortaya çıkması diye düşünüyorum.

Genler kalıtım ve evrim olgularının gerçekleştiği tek merkez olamaz fikrindeyim.Hücre içerisinde biyokimyasal mekanizmaların örütlerinin kalıtım ve erimde etkili olması fikrine katılıyorum.




Elli yıllık moleküler biyolojinin temellerini sarsan sorunlar

1953-2000 yılları moleküler biyolojisi (özdeciksel dirilbilim) ve özdeciksel kalıtım (genetik)’ın ana fikirlerine tekrar bir bakalım; hem de bu savların karşılaşmakta olduğu yetmezlik ve sorunlara:

1) 1953’te Watson ve Crick’e göre, DNA çift sarmalı, kendi başına kararlı (stabil) özdeciksel bir yapı idi. Onlara göre A, C (pürinler) ve karşılarındaki T, G (pirimidinler) arasındaki (ikişer ve üçer adet ) hidrojen bağları, çift sarmalın iki şeridini bir arada ve o yapıda tutmakta idiler. Bunun doğru olmadığı, çift sarmalın iki ayrı şeride nazaran serbest erkesinin (DG ) boşayda (boşay = yb. “vakum”) eksi değil, artı olacağı, dolayısıyla çift sarmalın ikiye ayrılacağı, o kararlı yapının ancak su ortamı içinde mümkün olacağı O.Sinanoğlu[7] tarafından daha 1963-1966’da gösterilmişti. Bulduğumuz yeni ‘kuvvet’ yalnız suda değil, her türlü çözgende (yb. “solvent”) olabilirdi, ancak suyun olağanüstü fiziksel özellikleri bu “çözgen-iter (solvofobik)” dediğimiz ve kolayca hesaplayabildiğimiz kuvveti en güçlü yapıyordu. Doğada suyun özel bir ehemmiyetinin oluşunun bir nedeni bu idi. (Daha geniş bilgi için Bkz.[7,8])).

Kuramımızın yazılı ve sözlü yayınlanmasının akabinde birkaç ülke laboratuarlarında yapılan deneyler, çözgen-iter (solvofobik) kuramımızı çeşitli biyo-molekül dizgeleri ve çözgenler için doğruladı [yabancı diller için koyduğumuz “solvophobic” adı da bilim dünyasına yayıldı]. Bu arada şimdi şu sonucu çıkarabilirim:

Demek ki, DNA çift sarmalı, hücre içindeki sıvımsı ortamın fiziksel

özelliklerinde olabilecek ufak değişikliklerle iki şeride (veya kısmen) ayrılabilir (suretinin yapılması için ilk adım), ve yine ufak değişmelerle yeni iki şerit birleşebilir. [Bunun için bazı enzimlerin devreye girmesi gibi daha çetrefil işler gerekmeyebilir. (Mevcut deneylere bakıp doğrulanmalı)].

2) İnsan DNA’sında 5,5 x 109 nükleotid takısı var. İnsan kalıtgasında [kalıtga = yb. “genom”] 100 000 “gen (kalıt)” olması bekleniyordu. Ancak, 2002 yılında insan kalıtgasının tümü (tüm takılar dizisi) çözüldükte “gen” sayısı 30 000 çıktı. Bundan bence, bir değil, iki soru çıkıyor: i) Geri kalan 70 000 “gen”e ne oldu? (DNA’nın 30 000 “gen”den arta kalan takıları ne yapıyor?), ve ikinci, yeni, sorumuz: ii) Yoksa “gen”in târifi mi yanlıştı? [“Gen” (“kalıt”) sâdece moleküler (özdeciksel) bir sâbit yapı olarak tanımlanabilir mi acaba?]

3) İnsan kalıtgasının (“genomunun”) yalnızca %3’ü amino asit dizilerini (proteinlerdeki) kodluyor. DNA’nın geri kalanı ne için?

4) Temel inançlardan biri: “Bir “gen” à bir protein” (kodlar), idi. Şimdi ise, bir “gen”in birkaç, belki yüz çeşit, proteini kodlayabildiği düşünülüyor.

5) Bir inanç ta, her bir proteinin canlıda bir tek işlevi olduğu idi. Halbuki, bazı protein birkaç işlev görebiliyor.

6) Her bitkide 10 kadar, her hayvan türünde ise 220 kadar değişik cins hücre olduğunu söylemiştik. Böyle bir karmaşık yaratığın her hücresindeki DNA , ilk döllenmiş yumurtadaki DNA ile aynı. Nasıl olur? D.yumurta, bölünüp çoğaldıkça değişime uğrayan hücre cinsleri geliştiriyor. Ama, gelişmiş yaratıklardaki hücreler cinslerini koruyor. Demek ki, “gelişim” olayında DNA ‘nin görevi olmakla beraber başka önemli etkenler de bulunmalı [ama bu etkenleri de (ki bunlar aşağıda bahsedeceğimiz ‘kimyasal tepkime örütleri’ de olabilir) DNA kodluyor olmalı].

7) “Gelişim” sonrası yaratıkta hücreler ve biyo-moleküller kısa sürelerle (bazen birkaç saatte bir) sökülüp sökülüp yeniden inşa ediliyor (yetişkin ferdin beyin hücreleri hâriç). Fert, ömrünün önemli bir kısmında aynı gibi görünse de özdecikleri sık sık yenilenmekte. Demek ki, yapı durağan (“statik”) değil, devingen (“dinamik”) bir yapı. Bir süre için gözlenen, değişmiyor gibi duran yapı (ve özellikleri) aslında bir “sürekli hâl” ( yabancı dilde = “steady state”; tıptaki tâbiriyle “homeostaz (durağanımsı hâl)” ). Hücrelerdeki bu sürekli hâl faaliyetini, “gelişim” sırasındaki hücre çeşitlenmesi/ “değişim” faaliyetinden ayırt eden iç komutlar, düzenlemeler hücrenin nesinden, neresinden kaynaklanıyor? (Tek başına, hep aynı kalan DNA, doğrudan yapıyor olamaz).

8) Her türlü ilkel, karmaşık canlı türlerinin DNA takı dizileri (kalıtgaları (“genom”ları)) karşılaştırıldığında, bu dizilerin büyük kısmının aynı olduğu görülüyor. Yaratığın fare mi, insan mı, sivrisinek mi olacağının şifresi yalnızca DNA’da ise, o az dizi farkları, tür evsâfındaki onca farklılaşmayı izâha (hem de nicel olarak) nasıl yetecek?

9) Türün bir ferdinde, yaşamının değişmez gibi görünen süresinde bir de bakıyorsunuz bünyesine bir hastalık geliyor. Çoğu kez bir dış etken var: Bir mikrop veya virüs, ya da zararlı bir kimyasal madde, hattâ çevreden mor ötesi (uv) veya diğer ışınımlar, fizikî çevre şartlarında aşırı değişme, vb.. Bu etkenlere karşı, vücut kendisini belli ölçüde koruyabiliyor, bir noktaya kadar. Ama bazı hastalıklar var ki, bazı kanserler, bağışıklık (muafiyet) dizgesinin bazı ârızâları gibi, onlarda çoğu kez müşahhas bir fizikî etken bulunamıyor. Kanserde, “değişimi” durmuş hücreler rasgele çoğalmaya başlıyor. (Bazı kanserlere belirli bir virüs, bazı kanser-yapan (“karsinojen”) kimyasal maddeler sebep oluyor ama bazılarında durum çok daha karışık). Son yıllarda bulunan bir “p53” proteini ve onu yaptıran p53 “gen”i bazı kanserlerde rol oynuyor, ama tersden: Bu proteinin, hücrelerin çoğalmaya başlamasını engelleyici bir işlergede (“mekanizma”da) yeri var [9 / B.Vogelstein, D.Lane, ve A.J. Levine, Nature, 408, 307-310 (Kasım 2000)]. O proteinin işlevinde bir aksaklık meydana gelirse, hücreler çoğalmaya başlıyor. Ancak, tedavi için o proteini tâmir etmek yetmiyor. Neden? Çünkü p53 tek başına moleküler bir etken değil, tüm işlerge (“mekanizma”) işin içinde. Tedavi için o molekülle uğraşırken, işlergenin (“mekanizma”nın) bozulmamasını sağlamak gerek (ama nasıl??).

Bazı durumlarda ortalıkta sebep adayı belirli bir tek cins özdecik de bulunamıyor.

10) Kalıtı (“Gen”i), DNA’nın doğrusal bir takılar dizisinin bir bölümü ile özdeşleştirmek, “gen”e özdeciksel bir yapı atfetmek gittikçe zorlaştı. “Ayrık genler”, “çakışmalı genler” bulundu. Böyle “gen”ler, DNA’nın belli bir yerindeki yan yana takılardan oluşmuyor, DNA’nın değişik bölgelerinden bazı takılar (“ayrık”) işin içinde olabildiği gibi, bazı “gen”lerin de birbiriyle ortak takı dizisi bölgelerine rastlanabiliyor (“çakışmalı”). Sonuçta “gen”lerin özdeciksel yapıları belli değil. Hattâ “gen”in fiziksel, kimyasal olarak ne idüğü, beklentilerin tersine, kalıtga (“genom”) tümüyle tespit edildiğinden beri iyice belirsizleşti.

11) Şimdilik “kalıt”ı (“gen”i) ancak işlevi ile tanımlayabiliz, moleküler bir yapı olarak değil. (Ama onda bile hâlen bazı müphem durumlar var). Canlıdaki işlevleri, özellikleri DNA takı dizisi üzerine, hattâ kıromozomların belli yerlerine bire-bir haritalamak pek mümkün değil. Peki, moleküler (özdeciksel) bir yapıdan ibâret değilse, o hâlde “gen” ne? Kalıtımım, “gelişim” olayının işlergeleri (‘mekanizma’ları) neler?

Moleküler biyoloji için yeni temellere doğru

Yukarıda elli yıllık moleküler biyolojinin (özdeciksel dirilbilimin) temellerini çatırdatan sorunları özetleyip sıraladık. Bunlara toplu bir baktığımızda, hemen hepsinin bir ana zehaptan kaynaklandığını görüyoruz: Olgu ne kadar karmaşık olursa olsun, insanoğlunun, nedeni somut bir maddî tek etkene indirgemek içgüdüsü ağır basıyor: Tek bir DNA özdeciği, tüm yaşam türlerini, aynı türün fertlerindeki ufak farklılıkları, kalıtımın kararlılığını ( ama evrimi de), yumurtadan başlayan tür ferdi “gelişim”ini, hücredeki birkaç bin çeşit proteinin îmâlini tek başına izâh edecek sanıldı. Ama gördük ki, özellikle son beş yıldır, bu merkezî inancın (yb.dil İng.’deki adı “central dogma”) yetersizliğinin tespit ve idrâki yaygınlaşıyor.